背景及目的：在冠心病高血压中会，肝脏通过增加原尿中会的重吸收和上调近端毛细血管中会的催化反应来促进冠心病酸中会毒的频发。然而，血糖水平的慢性升高可能反过来导致冠心病肾病(DN)，这是冠心病最致使的并发症之一，其特征是肾小球、小肠和肝脏血管受损。虽然新陈代谢应激是冠心病肾病频发和转变的主要考量，但在大多数冠心病高血压中会，酸中会毒本身并一定会导致高血压不全。这声称，合并症或生态、性状或表观性状的变化可能是启动和/或加速方面DN所必需的。生理反应是一种特别是在的分子结构计时机制，它将蛋白、的组织和系统的生物功能与24时长的生态长周期同步。角化生理反应驱动蛋白类型和的组织特有的节律，它们的失调与一系列性疾病的患病和/或方面有关。然而，冠心病高血压肝脏中会内在生理反应的病理生理功用仍不清楚。

方法有：为了应对这个问题，我们用支链苯基冈菌素抑止了膝蛋白(cKOp动物数学模型)或小肠(cKOt动物数学模型)中会缺乏连续不断酪氨酸抑制特异性BMAL1的动物数学模型患I型冠心病。

动物数学模型数学模型制备：8周龄Bmal1lox/lox/Nphs2-RTTA/LC1动物数学模型(cKOp动物数学模型)或8周龄Bmal1lox/lox/Pax8-RTTA/LC1动物数学模型(cKOt动物数学模型)经DOX(水和中会2 mg/ml)处理2周后，Bmal1(ARNTL)性状失活。他们的IgG(Bmal1lox/lox动物数学模型)给与有所不同的DOX病患。在DOX病患结束一周后，通过肺部静脉注射支链苯基冈菌素(STZ，50 mg/kg体重，每日5天)抑止I型冠心病。溶媒处理的动物数学模型给与PBS的溶媒静脉注射。所有实验仅有在最后一次静脉注射STZ或溶媒8周后展开。在所有实验中会，从ZT9处死的动物数学模型身上采集的组织和肝脏(ZT-Zeitgeber时长单位；ZT0是开灯时长，ZT12是关灯时长)。

新陈代谢笼：动物数学模型被捕猎在个体新陈代谢笼子中会(Tecniplast，西西里岛)。在4天的适应期后展开24时长的尿液收集。

血清和尿液机械人精确测量：用Vaudois中会心医院临床实验室(LCC)精确测量尿和血清Na+、K+、Ca2+、Mg2+、锌、肌酐、、尿酸和尿素分子结构量及微血管。用氯化亚铜仪(Metrohm)精确测量尿液pH值。用于EPOC肝脏归纳仪(西门子医疗)测量动-静脉混合血的肝脏pH值和血气。尿铵精确测量采用Berthelot法。尿可溶液酸精确测量采用Chan25方法有。采用放射免疫法(DPC)精确测量血清醛固酮水平。用Mercodia日本公司的试剂盒精确测量血清血清。

耐量试验中会(GTT)：洁净15时长后，给空白IgG和cKOt动物数学模型肺部静脉注射(1g/kg体重)。分别于静脉注射从前(t=0)、静脉注射后15、30、60、90、120、180min，用血糖读数仪精确测量血糖。

血清耐量试验中会(ITT)：洁净4h后，给IgG和cKOt动物数学模型肺部静脉注射0.5U/kg体重的分拆人血清(人分拆血清，Sigma)。分别于血清静脉注射从前(t=0)、血清静脉注射后15、30、45、60、90、120、150、180min精确测量血糖。如果血糖降至2 mm以下，则通过肺部静脉注射30毫克拯救动物数学模型，并将其排除在归纳之外。

RNA测序技术：RNA-SEQ按照Ansermet等人在6.Mus Musculus中会的描绘出展开。用于GRCm38.92性状批注。用于TMM也就是说对性状计数展开定标，并用于LIMMA R包27中会的“CPM”函数将其对数匹配为每百万计数(CPM)。计算了KO和Ctrl动物在未处理(PBS)和处理(STZ)条件下的区别暗示以及两者之间的相互功用。对于这三种比较中会的每一种，选择FDR

结果：在患有冠心病的cKOp和cKOt动物数学模型中会，生理反应功能障碍与冠心病肾病的频发没有相关性。然而，与支链苯基冈菌素病患的IgG相比之下，患有冠心病的cKOt动物数学模型表现出加酸中会毒过重，尿中会排泄增加，多尿增加，肝脏肥大更是明显。mRNA和蛋白质暗示归纳结果显示，与冠心病IgG动物数学模型相比之下，cKOt冠心病动物数学模型肝脏中会的催化反应间接地显著增强。CKOt冠心病动物数学模型的酪氨酸归纳和功能归纳确定了直接或间接阻碍催化反应间接地的多种机制的变化。

结论：我们证明了内在小肠生理反应功能障碍可通过增强肾近端毛细血管的催化反应而过重冠心病酸中会毒，再进一步忽略了生理反应抑制在冠心病高血压中会的效用。

书名出处：

Ansermet C， Centeno G， Bignon Y，et al.Dysfunction of the circadian clock in the kidney tubule leads to enhanced kidney gluconeogenesis and exacerbated hyperglycemia in diabetes.Kidney Int 2021 Nov 24